메지온(140410)이 폰탄 환자 치료제로 개발 중인 유데나필의 적응증을 상염색체우성 다낭성신장병(ADPKD)으로 확장한다. 세포에서 시작해 신장 조직, 살아 있는 동물모델로 이어진 시험에서 신장 낭종이 일관되게 감소한 데다 신장 기능과 심장 비대 관련 지표까지 개선된 것으로 나타났다.
ADPKD는 PKD1 또는 PKD2 유전자 이상으로 양쪽 신장에 수많은 낭종이 생기는 유전성 질환이다. 낭종이 지속적으로 커지면 신장 전체 부피가 증가하고 정상 조직이 압박받아 신장 기능이 점차 저하된다. 일부 환자는 말기 신부전으로 진행해 투석이나 신장이식이 필요하다. 신장뿐 아니라 고혈압, 간낭종, 심혈관계 이상, 뇌동맥류 등이 동반될 수 있어 전신질환으로도 평가된다.
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김용철 서울대학교병원 신장내과 임상부교수는 지난 4일 서울 여의도 금융투자교육원에서 열린 메지온 기업설명회에서 미국 메이요클리닉이 수행한 유데나필의 ADPKD 전임상시험 결과를 분석했다. 메지온은 이번 동물실험 결과를 토대로 한국과 미국에서 곧바로 APDKD 임상 2b상에 진입한다는 계획이다.
◇낭종 50~60% 줄고 BUN P<0.001…“핵심 지표 모두 잡았다”
유데나필의 효능은 세포에서 신장 조직, 동물모델로 단계적으로 검증됐다.
먼저 3차원 세포모델에 포스콜린(FSK)을 처리해 ADPKD와 유사한 낭종 형성 환경을 만들었다. 포스콜린은 세포 내 고리형 아데노신일인산(cAMP) 생성을 증가시켜 낭종 성장을 유도하는 표준 연구 시약이다.
포스콜린을 처리한 세포에서는 둥글게 부풀어 오른 낭종들이 형성됐다. 그러나 유데나필을 함께 투여하자 커졌던 낭종이 다시 줄어드는 모습이 관찰됐다. 정량 분석에서 유데나필은 3차원 낭종 형성 모델의 낭종 성장을 약 50% 감소시켰다.
적출한 신장 조직을 활용한 체외장기시험에서도 같은 결과가 이어졌다. 포스콜린으로 낭종 형성을 유도한 후신장 모델에 유데나필을 투여한 결과 낭종 부담이 최대 약 60% 감소했다. 세포 수준에서 관찰된 효과가 실제 신장 조직에서도 재현된 것이다.
김 교수는 “현미경으로 보면 포스콜린 처리 후 세포가 크게 부풀어 물혹을 만들지만 유데나필을 투여하면 커졌던 물혹이 다시 쪼그라든다”며 “세포뿐 아니라 신장 조직에서도 일관된 결과가 나왔다”고 강조했다.
◇ADPKD 동물모델서 낭종지수·BUN 모두 통계적 유의성
이번 발표에서 가장 주목받은 결과는 메이요클리닉이 개발한 마우스 모델을 이용한 생체시험이었다.
다낭성 신장병이 발생한 대조군의 신장 단면에는 크고 작은 낭종이 넓게 자리 잡고 있었다. 반면 유데나필 150㎎/㎏과 300㎎/㎏ 투여군에서는 낭종이 차지하는 면적이 전반적으로 감소했다.
이를 수치화한 낭종지수는 유데나필 투여군에서 통계적으로 유의하게 감소했다. 회사가 제시한 유의확률은 P<0.003이다. 낭종지수는 신장에서 낭종이 차지하는 비율을 나타내는 지표다. ADPKD는 낭종이 계속 커지면서 정상 신장 조직을 압박하고 장기적으로 신장 기능을 떨어뜨리는 질환인 만큼 낭종 부담을 줄이는 것이 치료제 개발의 핵심이다.
신장 기능과 관련된 혈중요소질소(BUN)도 유데나필 투여군에서 감소했다. 통계적 유의성은 P<0.001로 낭종지수보다 강하게 나타났다. 혈중요소질소(BUN)는 단백질이 분해되며 생성된 노폐물의 혈중 농도로, 주로 신장 기능과 탈수 여부를 평가하는 지표로 활용된다.
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김 교수는 “ADPKD 연구에서 가장 중요한 두 지표는 물혹의 크기와 신장 기능”이라며 “이번 시험에서는 낭종지수와 BUN이 모두 통계적으로 유의하게 개선됐고 특히 BUN의 통계적 강도가 상당히 높았다”고 강조했다.
이어 “신장내과 의사들이 새로운 ADPKD 임상을 검토할 때 가장 먼저 묻는 것이 동물실험 데이터가 있느냐는 것”이라며 “이 자료를 본 의료진도 사람을 대상으로 임상을 진행하기에 충분한 결과라는 반응을 보였다”고 전했다.
2차 평가변수에서도 긍정적인 신호가 나타났다.
체중 대비 심장 무게(HW/BW)에선 유데나필 150㎎/㎏과 300㎎/㎏ 투여군에서 모두 통계적으로 유의하게 감소했다. 좌심실 무게를 체중으로 보정한 LV/BW에서도 감소 경향이 확인됐고 신장 섬유화지수는 유데나필 투여 후 감소하는 경향을 나타냈다.
김 교수는 “만성 신장질환은 신장만 나빠지는 병이 아니라 체액 증가와 혈압 상승으로 심장에도 부담을 준다”며 “유데나필 투여 후 심장 비대 지표가 통계적으로 개선된 점도 의미가 있다”고 설명했다.
◇1b상 자산에 최대 17억달러…“유데나필은 경구제로 2b상 직행”
박동현 메지온 회장(대표이사)은 글로벌 제약업계가 ADPKD 파이프라인에 부여하는 가치에도 주목했다.
노바티스는 지난해 ADPKD 후보물질 파라부르센(farabursen)을 보유한 레귤러스 테라퓨틱스를 인수했다. 파라부르센은 당시 임상 1b상을 마친 단계였다. 인수 조건은 선급금 8억달러(1조1397억원)와 규제 마일스톤 달성 시 최대 9억달러(1조2813억원)를 추가 지급하는 구조로, 총거래 규모는 최대 17억달러(2조4196억원)였다.
박 회장은 “노바티스가 임상 1b상을 마친 ADPKD 자산에 최대 17억달러의 가치를 부여했다”며 “치료 선택지가 제한된 ADPKD 시장에서 효과와 안전성을 갖춘 새로운 치료제가 얼마나 큰 가치를 가질 수 있는지를 보여주는 사례”라고 말했다. 그는 이어 “2b상 임상결과 후, 기술수출(L/O)을 시도할 계획”이라고 덧붙였다.
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투여 편의성에서도 유데나필이 비교 우위라는 평가다. 유데나필과 기존 치료제 톨밥탄은 경구제인 반면 파라부르센은 피하주사 방식으로 개발됐다. 레귤러스의 1b상은 피하투여 방식의 다회 용량상승시험으로 진행됐다.
김원근 메지온 개발본부 전무는 “ADPKD 분야에서 개발되는 상당수 신규 후보물질은 주사제이지만 유데나필은 환자가 매일 복용할 수 있는 경구제”라며 “희귀 만성질환은 장기간 치료해야 하므로 투여 편의성과 복약순응도도 중요한 경쟁력이 될 수 있다”고 말했다.
유데나필은 신약과도 출발점이 다르다. 메지온에 따르면 소아와 성인 피험자 4700명 이상에게 투여됐고 최대 5년의 장기 투여 경험과 광범위한 약동학·독성 자료가 축적돼 있다. 회사는 확립된 제조·품질관리 체계와 미국·유럽·일본 규제기관 대응 경험도 보유하고 있다.
김 전무는 “유데나필은 약 20년에 걸친 임상·안전성 자료를 갖고 있어 1상부터 다시 시작할 필요가 없다”며 “전임상에서 충분한 효능 신호를 확인했고 기존 인체 자료가 있기 때문에 곧바로 2b상으로 진입할 수 있는 것”이라고 설명했다.
간 안전성도 기존 치료제와의 차별화 요소로 제시됐다. 톨밥탄은 간손상 위험으로 정기적인 간기능 검사가 필요하다. 메지온은 지금까지 축적된 유데나필 임상자료에서는 톨밥탄처럼 개발과 투약을 제한할 정도의 간독성 신호가 관찰되지 않았다고 설명했다.
유데나필은 폰탄 환자 대상 임상에서 간 섬유화 관련 혈액지표인 ELF 점수를 감소시켰다.
박 회장은 “유데나필은 폰탄 임상에서 간 섬유화 관련 지표가 개선되는 결과를 보였다”며 “간독성을 나타냈던 톨밥탄과 차별화된다. 장기간 약을 복용해야 하는 ADPKD 환자에게 안전성은 매우 중요한 요소”라고 힘줘 말했다.
메지온은 전임상 결과만 놓고 보면 유데나필의 효능 신호가 톨밥탄의 과거 전임상보다 강하게 나타났다고 평가했다.
김 전무는 “톨밥탄의 초기 동물실험은 과거 랫 모델을 중심으로 수행됐지만 유데나필은 메이요클리닉이 개발한 유전적 ADPKD 마우스 모델에서 낭종과 BUN을 모두 개선했다”며 “현재의 질환 이해와 평가기술을 반영한 모델이라는 점에서 데이터의 신뢰도가 높다”고 목소리를 높였다.
◇한·미 100명 이하 임상…“한국 먼저 환자모집, 내년 여름 모집 완료”
메지온은 빠른 질병 진행 위험이 있는 성인 ADPKD 환자를 대상으로 무작위·이중맹검·위약대조 방식의 2b상을 추진한다. 임상은 한국 3~4개 병원과 미국 병원들이 참여할 예정이다.
국내 임상 총괄책임자(PI)는 김용철 교수가 맡는다. 김 교수는 서울대병원에서 약 1500명의 ADPKD 환자를 진료·관리하고 있는 것으로 전해졌다.
김 전무는 “한국과 미국에서 동시에 임상을 진행하되 한국에서 먼저 환자 등록과 투약을 시작하는 방안을 추진하고 있다”며 “한국은 주요 병원에 환자가 집중돼 있고 연구자들의 질환 이해도가 높아 미국보다 초기 환자 모집이 빠를 수 있다”고 설명했다.
한국과 미국은 톨밥탄 보험 적용 기준에도 차이가 있다. 미국에서는 환자의 신장 기능과 보험 조건 등에 따라 치료 접근성이 달라질 수 있어 기존 치료제 복용 여부가 임상 환자 모집에 영향을 줄 가능성이 있다. 반면 한국에서는 임상시험 참여 과정에서 치료비와 보험 적용 여부가 직접적인 장애물이 될 가능성이 상대적으로 작다는 게 회사 측 설명이다.
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김 전무는 “미국에서는 신장 기능과 보험 기준에 따라 톨밥탄 사용 여부가 달라져 임상 등록 과정에서 고려할 요소가 많다”며 “한국은 임상 참여에 따른 보험 문제가 상대적으로 적고 환자 접근성도 좋아 초기 등록 속도가 더 빠를 것으로 본다”고 말했다.
메지온은 내년 여름까지 국내 임상 환자 모집을 마치는 것을 목표로 하고 있다. 다만 ADPKD는 신장 크기와 기능이 장기간에 걸쳐 변하는 만성 진행성 질환이어서 단기간 투약만으로 치료 효과를 판단하기 어렵다.
김 전무는 “환자모집은 내년 하반기 1차 시험 환자 모집을 완료할 수 있을 것으로 예상하고, 약투여 기간(12개월)이 지나면 임상결과를 얻을 수 있다”고 설명했다.
임상에서는 총신장용적과 eGFR 등 신장 기능, 질환 관련 바이오마커, 약동학, 안전성 및 내약성을 평가할 예정이다. 총신장용적은 ADPKD 진행 위험을 예측하고 낭종 성장 억제 효과를 평가하는 주요 영상 지표다.
메지온은 지난 5월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 유데나필의 전임상 약리자료를 검토한 뒤, ADPKD 질환모델이 임상 2b상 개발을 진행할 수 있다는 의견을 서면으로 전달받았다.
박 회장은 “세포와 신장 조직, 살아 있는 ADPKD 동물모델에서 유데나필이 일관되게 낭종을 줄였고 이미 사람에게 장기간 투여된 안전성 자료도 갖고 있다”며 “새로운 물질로 1상부터 올라가는 개발과 달리 유데나필은 바로 효과를 검증하는 2b상으로 갈 수 있다는 것이 가장 큰 강점”이라고 강조했다.
이어 “폰탄수술 환자 치료제에 이어 ADPKD까지 성공하면 유데나필이라는 하나의 물질로 두 개의 희귀질환을 공략하게 된다”며 “ADPKD를 메지온의 두 번째 핵심 희귀질환 프로그램으로 키우겠다”고 말했다.
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