유방암 항암제가 처음에는 잘 듣다가 효과가 떨어지는 항암제 내성을 극복할 새로운 치료 전략이 제시됐다. 암 주변에서 암세포의 생존과 성장을 돕는 지방세포를 함께 차단하는 방식이다.
국립암센터 공선영 표적치료연구과 교수와 울산과학기술원(UNIST) 강병헌 생명과학과 교수 공동 연구팀은 미토콘드리아 단백질 ‘TRAP1(트라프1)’이 정상 지방세포를 암의 성장과 항암제 내성을 돕는 ‘암 연관 지방세포(CAA)’로 바꾸는 핵심 역할을 한다고 밝혔다.
연구 결과는 국제학술지 ‘Signal Transduction and Targeted Therapy(신호전달 및 표적치료)’에 게재됐다.
항암제 내성이란 암세포가 항암제의 공격을 견디거나 피할 수 있는 능력을 갖게 돼 치료 효과가 떨어지는 현상이다. 처음부터 약이 잘 듣지 않는 경우도 있고, 치료 초기에는 종양이 줄었다가 암세포의 유전자 변화나 주변 환경의 영향으로 다시 약효가 떨어지기도 한다.
이번 연구는 항암제 내성이 암세포 자체의 변화뿐 아니라 암 주변 지방세포의 도움으로도 생길 수 있다는 점에 주목했다. 유방은 지방조직이 풍부한 기관이다. 유방암 세포는 주변의 정상 지방세포를 암 연관 지방세포로 변화시킨다.
이렇게 바뀐 지방세포는 지방산과 성장 신호 물질을 내보내 암세포에 에너지를 공급하고 종양의 성장과 전이를 돕는다. 항암제의 공격을 받은 암세포가 살아남도록 돕는 역할도 한다. 연구팀은 이 과정에서 세포의 에너지 생산 기관인 미토콘드리아와 미토콘드리아 단백질 TRAP1의 기능이 크게 높아진다는 사실을 확인했다.
유방암 환자 31명의 조직을 분석한 결과, 종양 가까이에 있는 암 연관 지방조직에서는 정상 유방 지방조직보다 TRAP1 발현량이 약 3배 높았다.
TRAP1은 암 연관 지방세포가 보체인자 D(CFD)라는 물질을 분비하도록 조절했다. CFD는 암세포 표면의 신호전달 체계를 자극해 암세포의 생존을 돕고 시스플라틴과 파클리탁셀 같은 항암제에 대한 저항성을 높였다.
연구팀이 생쥐의 지방세포에서 TRAP1을 제거하자 지방세포의 미토콘드리아 에너지 생산이 감소했고, 정상 지방세포가 암 연관 지방세포로 바뀌는 과정도 억제됐다. 특정 유방암 생쥐 모델에서는 종양 무게가 정상 생쥐보다 최대 56% 감소했다.
TRAP1 억제 물질과 기존 항암제를 함께 사용했을 때는 치료 효과가 더욱 커졌다. 가미트리닙과 시스플라틴을 병용한 생쥐 실험에서는 종양 무게가 치료하지 않은 대조군보다 76% 감소했다. 시스플라틴 단독 투여군의 29%, 가미트리닙 단독 투여군의 35% 감소보다 큰 효과다.
먹는 약 형태로 개발 중인 TRAP1 억제 후보물질 ‘SB-U015’도 시스플라틴이나 파클리탁셀과 함께 투여했을 때 종양 성장 억제 효과를 높였다. 실험 기간 생쥐에서 체중 감소나 뚜렷한 조직 손상은 관찰되지 않았다.
다만 이번 결과는 세포와 생쥐를 대상으로 한 전임상 연구다. 유방암 환자에게서 실제로 항암제 내성을 극복할 수 있는지, 장기간 투여해도 안전한지는 임상시험을 통해 확인해야 한다. 강병헌 교수는 연구 결과를 UNIST 교원창업기업 스마틴바이오에 기술이전해 TRAP1 표적 항암제 개발을 진행하고 있다.
공선영 교수는 “유방암 미세환경에서 지방세포가 항암제 내성에 미치는 영향을 규명했다”며 “기존 항암제에 충분히 반응하지 않는 환자를 위한 새로운 치료 전략으로 발전할 가능성을 확인했다”고 말했다.
강병헌 교수는 “암세포뿐 아니라 암을 둘러싼 정상 지방세포의 미토콘드리아를 조절해 항암 효과를 높일 수 있음을 보여준 연구”라며 “암세포와 종양 미세환경을 동시에 겨냥하는 차세대 치료제 개발에 활용할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
연구팀은 지방조직과 밀접하게 접촉하는 난소암, 췌장암, 전립선암 등에서도 비슷한 치료 전략을 적용할 수 있을 것으로 보고 후속 연구를 진행할 계획이다.
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