대사질환이나 알츠하이머처럼 특정 유전자가 지나치게 활성화되어 발생하는 난치성 질환을 겨냥한 RNA 기반 약물의 정교한 설계가 가능해질 전망이다.
11일 과학기술정보통신부 발표에 따르면, 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단을 이끄는 김빛내리 단장과 서울대 노성훈 교수 공동 연구팀이 유전자 발현 조절에 핵심적인 단백질 '아고넛'이 활성을 획득하는 과정을 세계 최초로 밝혀냈다. 해당 성과는 같은 날 세계 최고 권위의 국제학술지 '네이처'에 게재됐다.
인체 세포 내부에는 유전자가 과잉 발현되는 것을 억제해 생체 균형을 유지시키는 마이크로RNA(miRNA)가 존재한다. 연합뉴스에 따르면, 이 물질이 실제로 유전자 억제 기능을 수행하려면 아고넛 단백질과 만나 'RISC'라 불리는 단백질-RNA 복합체를 구성해야 한다. 그러나 이 결합 및 활성화 과정은 그간 과학계의 미해결 과제로 남아 있었다.
연구진은 아고넛의 구조 형성을 보조하는 '샤페론' 단백질에 붙어 있는 상태의 아고넛 복합체를 최초로 분리해 정제하는 데 성공했다. 이어 초저온 전자현미경(Cryo-EM) 분석을 통해 원자 단위 수준에서 복합체 구조를 관찰했다.
분석 결과, 샤페론은 아고넛을 완전히 펼쳐진 상태로 고정시켜 마이크로RNA가 진입할 수 있는 공간을 확보해 주는 역할을 하는 것으로 드러났다. 마이크로RNA가 해당 공간으로 들어와 결합을 완료하면 샤페론은 분리되고, 아고넛은 유전자 조절 기능을 수행할 수 있는 닫힌 구조로 전환된다.
시험관 내 재현 실험에서도 완성된 아고넛 복합체가 표적 유전자(mRNA)를 정확하게 절단하는 기능을 정상적으로 수행함이 확인됐다. 특히 세포 내 본래 형태인 이중가닥 마이크로RNA가 존재할 때만 아고넛이 안정적으로 작동했으며, 마이크로RNA가 없거나 단일가닥 상태에서는 정상적인 구조 형성이 이뤄지지 않았다.
이러한 결과는 마이크로RNA가 아고넛과 단순히 결합하는 것을 넘어 올바른 구조 완성을 유도하는 핵심 요소임을 의미한다. 유전자 조절 정보 전달자 역할에 그치지 않고 단백질 조립 과정 자체에도 직접 개입한다는 사실이 밝혀진 것이다.
아울러 연구팀은 어떤 RNA가 아고넛에 효과적으로 탑재되는지 분석해 이중나선 구조, 특정 화학적 성질, 20~24개 염기 길이 등이 필수 조건임을 규명했다. 현재 임상에서 활용 중인 작은 간섭 RNA(siRNA) 치료제의 분해 방지용 화학 잔기가 아고넛 조립 과정에 어떤 영향을 주는지도 함께 밝혀냈다.
김빛내리 단장은 "기존에 시행착오에 기댈 수밖에 없었던 RNA 치료제 설계에 분자 수준의 이론적 근거를 제공한 연구"라며 "보다 효과적이고 안전한 siRNA 치료제 개발에 기여할 것으로 본다"고 전했다. 노성훈 교수는 "이미 완성된 구조가 아닌 단백질이 기능을 갖춰가는 역동적 과정을 직접 포착한 점에서 의의가 크다"며 "단백질 조립의 원리를 해명함으로써 생명 현상 이해에 새로운 시각을 제시할 것"이라고 밝혔다.
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