[메디먼트뉴스 이광익 기자] 다케다(Takeda)(TSE:4502/NYSE:TAK )가 원발성 면역결핍질환(PID) 환자를 대상으로 한 중추적 제2/3상 임상시험인 TAK-881-3001이 임상시험용 TAK-881(재조합 인간 히알루로니다제를 병용한 면역글로불린 피하(인간), 20% 용액(SCIG 20%))과 하이큐비아(재조합 인간 히알루로니다제를 병용한 면역글로불린 주입액(인간) 10%) 간의 약동학적(PK) 동등성이 입증한 1차 평가변수를 충족했다고 발표했다. 또한 2차 평가변수는 히알루로니다제 활용 SCIG 20%인 TAK-881이 기존에 확립된 히알루로니다제 활용 10% 농도 SCIG인 하이큐비아와 비교하여 안전성, 유효성 및 내약성 프로필이 유사함을 보여주었다. 이러한 발견은 TAK-881이 PID 환자에게 필요한 면역글로불린(IG) 용량을 하이큐비아의 절반 용량으로 제공하여 유연한 최대 월 1회 투여 용법(PID에 대해 매 3주 또는 4주)을 유지하면서 주입 시간을 단축하는 잠재력을 뒷받침한다.
TAK-881-3001 임상시험은 이전에 IG 요법으로 치료 받은 적이 있는 2세 이상의 성인 및 소아 PID 환자를 대상으로 TAK-881의 PK, 유효성, 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가하고, 이를 16세 이상 환자 대상의 하이큐비아와 비교했다. 시초의 최고 데이터에 따르면 TAK-881은
· 유사한 PK를 달성했다: 이 시험은 안정 상태에서 기하평균비 99.67%(90% CI: 95.10% ~ 104.46%)에 의해 나타나는 바와 같이 한 번의 투여 간격에 걸친 농도-시간 프로파일 아래 면적(AUC0-tau,ss)에 대해 TAK-881과 하이큐비아 간의 면역글로불린 G(IgG) 노출 수준이 동등함을 입증하며 시험의 1차 평가변수를 충족했다.
· 면역 보호를 제공했다: TAK 881은 하이큐비아와 유사한 감염률 및 면역 보호 수준을 보였으며, 시험 기간 내내 보호적 IgG 수치가 지속적으로 유지되었다.
· 유사한 안전성 프로필을 입증했다: TAK-881의 안전성 및 내약성 프로필은 하이큐비아와 유사했으며, 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았다. TAK-881의 안전성 프로필은 진행 중인 TAK-881-3002 연장 시험에서 계속 평가될 예정이다.
다케다 혈장 유래 요법 연구개발(R&D) 담당 선임 부사장 겸 책임자인 의사이자 박사인 크리스티나 알리크메츠(Kristina Allikmets)는 “이번 제2/3상 결과는 TAK-881의 약동학 프로필이 PID 환자에서 확립된 IG 표준 치료인 하이큐비아와 유사했고, 동시에 더 적은 주사 부위, 유연한 치료 일정 및 더 짧은 주입 시간이라는 잠재적 이점을 제공함을 보여주었다”라며 “TAK-881-3001은 차세대 IG 요법을 발전시키고, 엄격한 유효성 및 안전성 기준을 유지하면서 환자 선택의 폭을 넓히고, 의미 있는 새로운 치료 옵션을 더 신속하게 환자에게 제공하려는 우리의 더 폭넓은 연구개발 노력을 반영한다”라고 말했다.
많은 PID 환자에게 IG 대체는 감염에 대한 면역 보호를 유지하는 유일한 치료 옵션이다. 기존 IG 요법은 효과적이지만, 많은 환자들이 빈번하거나 고용량의 주입과 같은 치료 부담을 계속 경험하고 있다.
TAK-881-3001 연구의 주시험자인 알레르기/면역학 전문의이자 박사인 리처드 L. 와서먼(Richard L. Wasserman)은 “PID로 인해 평생 IG 요법이 필요한 환자들은 상당한 치료 부담을 경험한다. 투여 과정을 개선하면 치료 경험에 실질적인 영향을 주어 치료 부담을 줄일 수 있다”라며 “TAK-881-3001의 이러한 최고의 결과들은 고무적이다. 이 결과들은 고농축, 히알루로니다제 활용 피하 Ig가 PID를 가지고 살아가는 환자의 일상 생활을 개선하기 위해 고안된 보다 관리하기 쉬운 주입 경험과 함께 면역 보호를 제공할 수 있음을 보여준다”라고 말했다.
TAK-881-3001의 분석이 진행 중이며, 다케다는 다가오는 의학 포럼에서 추가 결과를 공유하는 것을 예상한다. 다케다는 2026 회계연도 내에 미국, 유럽연합 및 일본의 규제 당국에 TAK-881의 허가 신청서를 제출할 것으로 예상한다.
TAK-881-3001 및 TAK-881-3002 소개
TAK-881-3001은 이전에 면역글로불린(IG) 요법을 받은 적이 있는 2세 이상의 성인 및 소아 원발성 면역결핍질환(PID) 환자를 대상으로 TAK-881의 약동학, 유효성, 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가하는 중추적 제2/3상 임상시험이다. 16세 이상의 시험 대상자는 공개, 무작위 배정, 교차 시험 파트에서 최대 51주 동안 동일한 용량 및 투여 간격의 IG로 TAK-881 투여 후 하이큐비아 투여를 받거나 하이큐비아 투여 후 TAK-881 투여를 받도록 무작위 배정되었다. 2세 초과 16세 미만의 시험대상자는 공개 단일군 시험 파트에서 최대 27주간 TAK-881만 투여받았다. TAK-881-3001 임상 시험에 대한 자세한 정보는 ClinicalTrials.gov의 시험 식별자 NCT05755035 (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05755035)에서 확인할 수 있다.
TAK-881-3002는 PID 환자에서 TAK-881의 장기적 안전성 및 내약성을 평가하는 제3상 시험이며 TAK-881-3001의 연장 시험이다. TAK-881-3002 임상 시험에 대한 자세한 정보는 ClinicalTrials.gov의 시험 식별자 NCT06076642 (https://clinicaltrials.gov/study/NCT06076642)에서 확인할 수 있다.
TAK-881 소개
TAK-881(면역글로불린 피하 주사(인간), 20% 용액(SCIG 20%) 및 재조합 인간 히알루로니다제)은 면역글로불린(IG) 20% 한 바이알과 할로자임(Halozyme)사의 재조합 인간 히알루로니다제(rHuPH20) 한 바이알로 구성된 임상시험용 액상 의약품이다. IG는 인간 혈장에서 채취되며 신체의 면역 체계를 유지한다. TAK-881은 피하 지방 조직 내에 주입되며, 여기서 히알루로니다제는 면역 글로불린의 분산을 촉진하고 피하 조직에서의 흡수를 증가시켜 특정 주사 부위에 더 많은 양의 주입을 가능하게 한다. 히알루로니다제를 활용한 20% 농도 SCIG로서 TAK-881은 PID 환자에게 효과적인 면역 보호를 제공하면서 주입량과 주입 시간을 줄이는 것을 목표로 개발되고 있다.
원발성 면역결핍질환 소개
원발성 면역결핍질환(PID)은 신체 면역 체계의 일부가 결여되거나 정상적으로 기능하지 않는 550가지 이상의 희귀 만성 질환군이다[1]. 이러한 질환은 일반적으로 유전되는 유전자 돌연변이로 인해 발생한다[2]. PID의 증상은 다양하며 빈번하거나 지속적인 감염 및 비정상적인 자가면역 현상을 포함할 수 있으며, 종종 여러 전문의와의 상담에도 불구하고 장기간의 오진으로 이어진다[3]. 미국에서 PID는 1200명 중 약 1명에게 영향을 미친다[4].
하이큐비아® 소개
하이큐비아®(HYQVIA®, 재조합 인간 히알루로니다제 병용 면역 글로불린 주입제 10%(인간))는 면역글로불린(IG) 10%와 할로자임(Halozyme)사의 재조합 인간 히알루로니다제(rHuPH20)를 함유한 액상 의약품이다. 하이큐비아는 중증 또는 재발성 감염, 비효과적인 항균 치료, 입증된 특이 항체 실패(Proven Specific Antibody Failure, PSAF) 또는 <4g/Lf의 혈청 IgG 수치로 고통을 겪고 있는 환자들 중에서 항체 보호가 손상된 원발성 면역결핍질환(PID)과 2차 면역결핍질환(SID)이 있는 성인, 어린이 및 청소년(0~18세)의 대체 요법으로 유럽의약품청(EMA)에 의해 승인되었다. 또한 정맥 면역글로불린 요법(IVIG)으로 안정화 후 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(CIDP)이 있는 성인, 어린이 및 청소년(0-18세)에서 유지요법으로 EMA의 승인을 받았다.
미국에서는 하이큐비아가 PID를 앓는 성인과 2세 이상의 어린이의 치료, 그리고 CIDP가 있는 성인 환자를 위한 유지 요법으로 승인되었다.
하이큐비아는 피부 아래에서 지방 피하 조직에 주입되며 인간 혈장에서 채취된 IG를 함유한다. IG는 신체의 면역계를 유지하는 항체이다. 하이큐비아의 히알루로니다아제 부분은 피부와 근육 사이의 피하 공간에서 IG의 분산과 흡수를 촉진한다. 하이큐비아는 한 달에 한 번(CIDP의 경우 2주/3주 또는 4주마다, PID의 경우 3주 또는 4주마다)까지 주입된다.
하이큐비아®(인간 정상 면역글로불린) 100mg/ml 피하 주입용 용액
주요 안전 정보 (유럽연합)
처방 전에, 특히 용량 및 치료 모니터링과 관련하여 하이큐비아(인간 정상 면역글로불린(SCIg)) 제품 특성 요약(SmPC)을 참조하는 것이 좋다.
사용 지침: 요법은 면역결핍/CIDP 치료 경험이 있는 의사의 감독하에 시작되고 모니터링되어야 한다. 의약품은 피하(SC) 경로로 투여되어야 한다. 용량 및 용량 요법은 적응증에 따라 다르다. 용량은 PK 및 임상 반응에 따라 각 환자별로 개별화되어야 할 수 있다. 체중에 따른 용량은 저체중 또는 과체중 환자에서 조정이 필요할 수 있다.
금기 사항: 정맥 내 또는 근육 내 투여 금지. 유효 성분 또는 모든 부형제에 과민증, 인간 면역글로불린에 대한 과민증, 특별히 매우 드문 IgA 결핍증의 경우에 환자가 IgA에 대한 항체가 있을 때. 히알루로니다제 또는 rHuPH20에 대한 전신적 과민증.
특수 모집단: 소아 모집단: 소아 및 청소년(0~18세)의 대체 및 면역조절 요법 용량 일정은 성인의 경우와 동일하다. SmPC에 명시된 경고 및 주의사항은 성인과 소아 모두에게 적용된다. 임신: 통제된 임상 시험에서 인간 임신 중 이 의약품 사용의 안전성은 확립되지 않았으므로 임산부 및 수유부에게는 주의를 해서만 투여해야 한다. 면역글로불린에 대한 임상 경험이 시사하는 바로는 임신 과정, 태아 및 신생아에게 해로운 영향은 예상되지 않는다. 생식력: 현재 이용 가능한 임상 안전성 데이터는 없다. 면역글로불린에 대한 임상 경험이 시사하는 바로는 생식 능력에 해로운 영향은 예상되지 않는다.
특별 경고 및 사용상 주의사항: 추적가능성: 생물학적 의약품의 추적 가능성을 높이기 위해 투여된 제품의 명칭과 배치 번호를 명확히 기록해야 한다. 사용상 주의사항: 하이큐비아가 실수로 혈관에 투여되면 환자에게 쇼크가 발생할 수 있다. 특정 이상 반응은 인간 정상 면역글로불린 제품을 처음으로 투여받는 환자에서 또는 드문 경우에 인간 정상 면역글로불린 제품이 전환되거나 이전 주입 이후 오랜 간격이 있었을 때 더 자주 발생할 수 있다. 잠재적 합병증은 초기에 제품을 천천히 주입하고 환자를 주의 깊게 모니터링 받도록 함으로써 종종 피할 수 있다. 다른 모든 환자는 투여 후 최소 20분간 관찰해야 한다. 가정에서 치료할 경우 책임을 지는 다른 사람의 지원이 이용할 수 있어야 한다. 자가 가정 치료를 받는 환자 및/또는 그 보호자는 과민증의 조기 징후를 감지하도록 교육받아야 한다. 이상 반응이 발생하는 경우 투여 속도를 줄이거나 주입을 중단해야 한다. 임상 연구에서 피부의 만성적 변화는 관찰되지 않았다. 주입 부위에서 발생하고 며칠 이상 지속되는 만성 염증, 결절 또는 염증이 있을 경우 이를 보고하도록 환자에게 상기시켜야 한다. IG 10%에 대한 과민증: 항-IgA 항체가 있는 환자는 SCIg 제품으로 치료하는 것이 여전히 유일한 옵션인 경우 엄격한 의학적 감독하에서만 하이큐비아로 치료를 받아야 한다. 드물게 인간 정상 면역글로불린은 이전의 인간 정상 면역글로불린 치료를 잘 견뎠던 환자에서도 아나필락시스 반응과 함께 혈압 강하를 유발할 수 있으므로 자세한 정보에 대해서는 SmPC를 읽어야 한다. rHuPH20에 대한 과민증: rHuPH20 투여 후 알레르기 또는 아나필락시스 유사 반응이 의심되는 경우 즉시 주입을 중단해야 하며 필요한 경우 표준 의학 치료제를 투여해야 한다. rHuPH20의 면역원성: 임상 시험에서 하이큐비아를 투여받는 환자에서 rHuPH20 성분에 대한 비중화 항체 및 중화 항체의 발생이 보고되었다. 동맥 및 정맥 혈전색전증 반응은 면역글로불린 사용과 관련이 있었다. 환자는 면역글로불린을 사용하기 전에 충분히 수분을 공급받아야 한다. 혈전색전증 반응의 기존 위험 인자가 있는 환자에게는 주의를 기울여야 한다. 혈전증의 징후와 증상을 모니터링하고 과점도의 위험에 처한 환자의 혈액 점도를 평가한다. 혈전증은 또한 알려진 위험 요인이 없는 경우 발생할 수 있다. 환자에게 혈전색전증 반응들의 초기 증상에 대해 설명하고 증상 발생 즉시 의사에게 연락하도록 조언해야 한다. 용혈성 빈혈: 면역글로불린 제품에는 헤몰리신으로 작용할 수 있는 혈액군(예: A, B, D)에 대한 항체가 포함되어 있다. 면역글로불린 제품 투여자는 용혈의 임상 징후와 증상에 대해 모니터링을 받아야 한다. 무균성 수막염 증후군(AMS): IVIg 및 SCIg 치료와 관련하여 발생하는 것으로 보고되었다. 증상은 일반적으로 면역글로불린 치료 후 수시간에서 2일 이내에 시작된다. 환자에게 첫 증상에 대해 설명해야 한다. 면역글로불린 치료를 중단하면 후유증 없이 며칠 이내에 AMS 관해로 이어질 수 있다. AMS는 고용량(2g/kg) IVIg 치료와 관련하여 더 자주 발생할 수 있다. 시판 후 데이터로는 AMS와 더 높은 용량 간의 명확한 상관 관계는 관찰되지 않았다. AMS의 더 높은 발생률은 여성에서 나타났다. 혈청학적 검사에 대한 방해: 면역글로불린 주입 후 환자의 혈액에서 다양한 수동적으로 전달된 항체의 일시적인 상승으로 인해 혈청학적 검사에서 오해의 소지가 있는 양성 결과가 나올 수 있다. 면역글로불린 제품의 주입은 진균 감염 진단을 위한 β-D-글루칸 검출에 의존하는 분석에서 위양성 판독으로 이어질 수 있다. 전염원: 인간 혈액 또는 혈장으로 조제된 의약품 사용으로 인한 감염을 방지하기 위한 표준 조치에는 공여자 선별, 특정 감염 표지자를 위한 개별 공여 및 혈장 풀의 스크리닝, 바이러스 불활성화/제거를 위한 효과적인 제조 공정의 포함 등이 포함된다. 그럼에도 불구하고 인간 혈액 또는 혈장으로 조제된 의약품을 투여할 때 전염성 인자의 전파 가능성을 완전히 배제할 수 없다. 이는 알려지지 않았거나 새로 출현하는 바이러스 및 기타 병원체에도 적용된다. 취해진 조치는 외피 바이러스 및 무외피 바이러스 모두에 효과적인 것으로 간주된다.
상호작용: 약독화 생바이러스 백신 면역글로불린 투여는 최소 6주에서 최대 3개월의 기간 동안 약독화 생바이러스 백신의 유효성을 저하시킬 수 있다. 이 의약품 투여 후 약독화 생바이러스 백신 접종 전에 3개월의 간격이 지나야 한다. 홍역의 경우 이러한 저하는 최대 1년까지 지속될 수 있다. 따라서 홍역 백신을 접종받는 환자는 항체 상태를 확인해야 한다.
바람직하지 않은 효과: 가장 흔히 보고된 이상 반응(Ar)은 국소 반응이었다. 가장 흔히 보고된 전신 이상 반응은 두통, 피로, 메스꺼움 및 발열이었다. 이러한 이상 반응의 대부분은 경도 내지 중등도였다. 인간 정상 면역글로불린을 사용하여 일시적 무균성 수막염, 일시적 용혈 반응, 혈청 크레아티닌 수치 증가 및/또는 급성 신부전 사례가 관찰되었다. 주입별 ADR 빈도: 매우 흔함(≥1/10): 국소 반응(전체, 자세한 국소 반응 목록은 SmPC 참조); 흔함(≥1/100 ~ <1/10): 두통, 메스꺼움, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통, 홍반, 무력증, 피로, 무기력, 권태감; 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100): 어지러움, 편두통, 진전, 감각 이상, 동성 빈맥 및 빈맥, 혈압 상승 및 고혈압, 설사, 구토, 복부 팽만, 가려움증, 발진, 홍반성 발진, 반점 발진, 반점 구진 발진 및 구진 발진, 두드러기, 근육통, 관절통, 사지 불편감 및 사지 통증, 요통, 관절 강직, 근골격계 흉통, 오한, 부종, 말초 부종 및 부종(전신성), 국소 부종, 말초 팽창 및 피부 부종, 중력 부종, 생식기 부종, 음낭 부종 및 외음질 부종, 작열감; 드묾(≥1/10,000 ~ <1/1,000): 뇌혈관 사고, 허혈성 뇌졸중, 저혈압, 호흡곤란, 서혜부 통증, 헤모시데린뇨, 다한증, 직접 쿰스 검사 양성 및 쿰스 검사 양성.
EU SmPC를 보려면 다음을 방문하면 된다: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/hyqvia-epar-product-information_en.pdf
미국 전체 처방 정보를 알려면 다음을 방문하면 된다: https://www.shirecontent.com/PI/PDFs/HYQVIA_USA_ENG.pdf
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