항암 표준치료도 잘 듣지 않는 췌장암을 비롯한 고형암에서 항암 효과를 유지할 수 있는 면역세포 치료 전략을 국내 연구진이 제시했다.
서울아산병원 의생명연구소 전은성 교수, KAIST 장미희 박사, 아주대 분자과학기술학과 박대찬 교수 공동 연구팀은 형질전환증식인자(TGF-β) 신호를 차단하는 키메릭항원수용체 자연살해세포(CAR-NK 세포)를 개발했다고 밝혔다. 연구 결과는 국제학술지 ‘테라노스틱스(Theranostics)’에 게재됐다.
자연살해세포(NK 세포)는 선천 면역계를 구성하는 대표적인 면역세포로, 별도의 항원 인식 과정 없이 암세포를 직접 제거할 수 있다.
여기에 특정 암세포 항원을 인지하는 키메릭항원수용체(CAR)를 장착하면 표적성이 강화된다. CAR-NK 세포는 기존 CAR-T 치료와 비교해 사이토카인 방출 증후군 등의 부작용 위험이 상대적으로 낮고, 대량 생산이 가능하다는 점에서 차세대 면역항암제로 주목받고 있다.
하지만 췌장암을 비롯한 고형암에서는 종양 미세환경이 이런 치료의 효과를 제한하고 있다. 특히 TGF-β는 면역세포의 기능을 억제하는 대표적인 신호 물질로, NK 세포의 세포독성과 활성 수용체 발현을 감소시키고 에너지 대사를 저하시켜 항암 능력을 떨어뜨리는 것으로 알려져 있다. 이로 인해 기존 CAR-NK 치료는 종양 환경에서 지속성과 기능 유지에 한계를 보여왔다.
연구팀은 유전자 가위 기술인 크리스퍼 카스9(CRISPR/Cas9)을 이용해 NK 세포에서 TGF-β 신호를 전달하는 수용체를 제거하고, 동시에 췌장암에서 발현되는 표적 단백질 메소텔린(mesothelin)을 인식하는 CAR를 삽입했다.
이 과정에서 바이러스를 사용하지 않고 전기 천공법을 적용해 유전자 제거와 삽입을 단일 공정으로 수행하는 시스템을 구축했다. 제조 공정을 단순화하면서 임상 적용 가능성을 높이기 위한 접근이다.
유전자 편집 과정에서는 스테로이드 약물 덱사메타손(dexamethasone)을 병용해 염증 반응을 조절하고, 유전자 삽입 효율을 높였다. 이 조건에서 제작된 CAR-NK 세포는 기존 대비 암세포 사멸 능력이 향상됐고, 세포 증식과 활성 수용체 발현이 증가한 것으로 나타났다. 세포 내 에너지 대사 활성도 증가해 기능 지속성이 개선될 가능성도 확인됐다.
환자 유래 종양 조직을 기반으로 한 오가노이드 모델에서 CAR-NK 세포는 TGF-β가 존재하는 면역억제 환경에서도 암세포 사멸률 55.4%를 보였다.
덱사메타손을 병용한 경우 사멸률은 68.3%까지 상승했다. 췌장관선암 이식 동물모델에서도 종양 성장 억제 효과가 확인됐으며, 덱사메타손 병용 시 가장 강한 항암 효과가 나타났다.
전은성 서울아산병원 의생명연구소 교수는 “이번 연구에선 췌장암 환자 종양 조직 기반의 오가노이드 모델에서 CAR-NK 세포 치료제에 대한 다양한 효능 평가를 진행했다. 이를 통해 실제 고형암 환자에게 적용 가능한 치료 전략으로 발전할 수 있는 가능성을 확인했다는 점에서 임상적 의미가 크다”고 말했다.
장미희 한국과학기술연구원 박사는 “이번에 개발한 CAR-NK 세포는 면역억제 저항성과 종양 특이성을 갖고 있어 종양 미세환경에서도 암세포를 표적 공격할 수 있다. 이번 연구가 췌장암뿐 아니라 고형암 환자의 생존율을 높일 수 있는 치료 전략으로 확장될 수 있는 기반이 될 것으로 기대한다”고 밝혔다.
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