아주대의대, 뇌 미세출혈 동물모델 개발···인지 저하 원인 규명

[사진=아주대의대]

[이뉴스투데이 김진영 기자] 아주대의대 연구팀이 유전자 교정 기술을 활용해 인간의 뇌 미세출혈을 재현한 동물 모델을 개발했다. 뇌 미세출혈과 인지 기능 저하 사이의 인과관계를 밝히는 데 활용할 수 있는 플랫폼으로, 관련 치료제 개발의 기반이 될 전망이다.

아주대의대는 김병곤 뇌과학교실·신경과 교수팀은 성체 마우스의 뇌혈관에서 특정 구조 유전자를 정밀하게 결손시켜 뇌 미세출혈을 유도하는 동물 모델을 구축했다고 9일 밝혔다. 연구팀은 이번 모델이 다른 질환의 간섭 없이 뇌 미세출혈만을 재현한 플랫폼이라는 점에서 의미가 크다고 설명했다.

뇌 미세출혈은 뇌 속 작은 혈관이 손상되면서 미세한 출혈이 발생하는 질환이다. 고령층과 만성 뇌혈관질환 환자에서 인지 저하와 연관성이 제기돼 왔지만, 이를 정밀하게 재현할 동물 모델이 부족해 분자적 인과관계 규명에는 한계가 있었다.

연구팀은 유전자를 정밀하게 잘라내거나 수정할 수 있는 CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술과 뇌혈관 특이적 바이러스인 AAV-BR1을 활용했다. 이를 통해 뇌혈관 기저막의 핵심 단백질인 제4형 콜라젠 유전자 ‘Col4a1’을 표적했다.

그 결과 성체 마우스에서 실제 환자와 유사한 뇌 미세출혈이 재현됐다. 고해상도 MRI 분석에서는 유전자 교정 이후 3개월 안에 다수의 미세출혈이 발생한 것으로 확인됐다.

출혈이 누적되면서 마우스에서는 진행성 인지 기능 저하와 운동 실조도 나타났다. 성상세포 활성화 등 뇌 염증 반응도 관찰됐다. 연구팀은 이를 통해 다발성 미세출혈이 축적될 경우 뇌 기능 저하로 이어질 수 있는 기전을 시각적으로 확인했다고 설명했다.

임상적 연관성도 함께 검증했다. 연구팀은 아주대병원 정신건강의학과 노현웅·손상준 교수가 구축한 ‘만성뇌혈관질환 인체은행(BICWALZ)’의 한국인 836명 데이터를 기반으로 유전체 분석을 수행했다.

의학유전학과 정선용 교수, 약리학교실 조성권 교수, 호서대 진현석 교수 등이 참여한 공동 분석 결과, 콜라젠 IV 분해 효소를 억제하는 ‘TIMP2’ 유전자에 변이가 있을 때 뇌 미세출혈 위험도가 최대 1.96배 증가하는 것으로 나타났다.

이번 연구에는 김현미 박사(현 아산생명과학연구원)가 제1 저자로 참여해 핵심 실험을 주도했다. 이재영 교수(현 성균관대)는 공동교신저자로 참여해 혈관 특이적 유전자 교정 기술의 완성도를 높였다.

김병곤 교수는 “이번 연구는 성체 뇌에서 다른 변수 없이 순수하게 미세출혈을 재현한 최초의 플랫폼”이라며 “향후 인지 저하 예방과 치료제 개발에 전례 없는 이정표가 될 것”이라고 말했다.

한편, 이번 논문은 ‘성체 마우스 뇌 미세혈관의 Col4a1 표적 유전자 편집을 통한 새로운 뇌 미세출혈 마우스 모델’이라는 제목으로 국제 학술지 ‘브레인(Brain, IF 11.7)’에 최근 게재됐다.