파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두번째로 흔한 퇴행성 뇌질환이다.
중뇌 도파민 신경세포에 알파-시누클레인 단백질이 쌓여 발생하며 떨림, 경직, 비정상적으로 느려지는 행동 등을 보인다.
뇌에 알파-시누클레인 단백질이 쌓이는 뚜렷한 원인이 밝혀지지 않은 가운데 알파-시누클레인 응집체가 장에서 시작해 미주신경을 따라 뇌로 이동한다는 ‘장-뇌 연결 축’ 가설이 주목받고 있다.
이런 가운데 당뇨병 치료제 DPP-4 억제제가 장내 파킨슨병 유발 단백질 축적을 차단해 발병과 진행을 억제한다는 연구결과가 발표됐다.
용인세브란스병원 신경과 정승호, 연세대 의과대학 의생명과학부 김연주, 세브란스병원 신경과 이필휴 교수팀은 당뇨병 치료제인 DPP-4 억제제 시타글립틴을 사용해 파킨슨병 진행 저지 가능성을 확인했다.
DPP-4 억제제가 인슐린 분비를 늘리고 혈당을 낮추는 것 외에도 신경세포 보호 효과를 가진다는 점에 착안했다.
먼저 도파민 신경세포를 손상시키는 로테논을 이용해 마우스에 파킨슨병을 유발했다.
마우스를 로테논에 지속적으로 노출시키면 알파-시누클레인 응집체가 장-뇌 연결 축을 따라 이동하며 6개월 이후부터는 도파민 신경세포 소실과 더불어 파킨슨병 운동증상이 나타난다.
이때 시타글립틴을 병용하면 장에서 염증 반응은 물론 알파-시누클레인이 감소했다. 도파민 신경세포 소실이 절반 가까이 줄었으며 운동능력 개선도 확인할 수 있었다. 또 장 미생물을 분석했을 때 유익균은 늘고 유해균은 줄었다.
(그림 : 경구 로테논을 투여한 동물모델에서 장내 염증 반응을 확인할 수 있었다. 알파-시누클레인 단백질이 장 상피세포와 신경을 따라 이동해 중뇌까지 퍼진다. 시타글립틴 병용 투여 시 이러한 장내 염증 반응과 더불어 단백질 축적이 줄어 뇌로의 알파-시누클레인 확산과 도파민 신경세포 손상을 억제했다.)
DPP-4 억제제의 작용 원리를 살피기 위해 GLP-1 수용체의 활동을 제한했다. GLP-1은 인슐린을 분비하고 혈당을 낮추는 호르몬으로 수용체는 이러한 역할을 할 수 있도록 돕는다.
GLP-1 수용체를 통제해도 파킨슨병 진행을 막는 효과는 똑같이 일어났다. DPP-4 억제제가 GLP-1를 통한 호르몬 대사 경로가 아니라 장내 면역, 염증 조절을 통해서 효과를 발생시킨다는 뜻이다.
정승호 교수는 “DPP-4 억제제인 시타클립틴이 파킨슨병의 장-뇌 축 병리적 연결고리를 끊을 수 있음을 확인했다”며 “시타글립틴의 효과가 GLP-1 신호를 차단해도 유지된다는 점은 이 약물이 면역, 염증 경로를 통해 작용한다는 강력한 증거”라고 말했다.
이필휴 교수는 “기존 당뇨병 약물의 재창출(drug repurposing) 전략이 파킨슨병 진행 억제제로 이어질 수 있음을 보여줬다”며 “파킨슨병 진행 속도를 늦추는 것을 넘어 예방할 수 있다는 가능성까지 확인했다”고 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제학술지 Gut(IF 26.2)에 게재됐다.
[메디컬월드뉴스 김영신 기자]
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