국내 연구진이 유전성 난청을 유발하는 유전자 돌연변이를 단 한 번의 주사로 정확하게 교정하는 치료법을 개발했다.
뉴시스 보도에 따르면, 이상연 서울대병원 소아이비인후과 교수와 배상수 서울의대 생화학교실 교수 공동 연구팀은 유전성 난청을 유발하는 MPZL2 유전자의 대표적 돌연변이(c.220C>T)를 정확히 교정하는 유전자 치료법을 개발해, 단 한 번의 주사로 청력 회복 효과를 입증하는 데 성공했다고 25일 밝혔다.
이 변이는 동아시아 인구에서 특히 높은 빈도로 나타나는 넌센스(nonsense) 변이로, 청소년기 이후 급격한 청력 저하를 유발하며 고도 난청으로 진행되지만, 현재까지는 근본적인 치료법이 없었다. 전체 유전성 난청 환자의 약 10%에서 관찰된다.
연구팀은 해당 변이를 가진 인간화 마우스 모델을 개발하고, 자체 개발한 최신형 아데닌 염기교정 유전자가위를 적용해 청력 회복 효과와 청각세포 복원을 확인했다. 해당 유전자가위는 DNA를 자르지 않고 아데닌을 구아닌으로 바꾸는 방식으로, 표적 정확도는 높고 세포 손상은 적은 차세대 유전자 편집 기술이다. 이를 아데노-연관 바이러스(AAV)의 변형 벡터 AAV-ie에 탑재해 귀 안으로 단 1회 주사해 치료 효과를 유도했다.
치료 결과, 청성뇌간유발반응(ABR) 및 이음향방사(DPOAE) 검사에서 전 주파수 대역에서 20~30dB 수준의 청력 향상이 관찰됐고, 이 효과는 20주 이상 지속됐다. 외유모세포(OHC)와 지지세포(DC)의 생존률도 유의하게 증가했으며, 달팽이관 조직 구조의 뚜렷한 회복도 확인돼 기능 회복뿐 아니라 조직 복원에도 기여했음을 보여준다.
치료의 정확성과 안전성 평가를 위해 DNA 수준에서는 Cas-OFFinder로 비표적(오프타깃) 교정 가능성을 예측하고, GUIDE-seq 분석과 실제 조직 시퀀싱을 통해 오프타깃 및 표적 이탈 효과가 없음을 확인했다. RNA 수준에서도 RNA-seq 분석을 통해 비표적 RNA 편집이 발생하지 않았음을 입증하며, 해당 유전자가위의 높은 표적 정확도와 생체 내 안전성을 재차 확인했다.
이번 연구는 동아시아 인구에서 높은 빈도로 나타나는 MPZL2 유전자 돌연변이에 대해 아데닌 염기교정 유전자가위(ABE)를 정밀 적용해 전임상 수준에서 치료 가능성을 입증한 세계 최초의 사례이다. 단 한 번의 치료만으로 효과를 내는 '원샷(one-and-done)' 유전자 치료 전략의 실현 가능성을 제시했다는 데 큰 의의가 있다고 의료진은 설명했다.
연구 결과는 국제 학술지 '네이처 커뮤니케이션즈'(Nature Communications) 최신호에 게재됐다.
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