'ADC 내성' 잡는 물질 찾았다···국내 연구진, 국제 저널 표지 장식

테라노스틱스(Theranostics) 논문 표지_2024 Volume 14. 사진=고려대구로병원 제공

국내 연구진이 HER2 양성 유방암 표적치료제 내성을 막는 억제제를 발굴하고 그 효과를 입증했다.

30일 고려대 구로병원 종양내과 서재홍 교수 연구팀(교신저자 : 고려대 구로병원 종양내과 서재홍 교수, 고려대학교 의과대학 암연구소 김지영, 김윤재 연구교수 / 제1저자 : 고려대학교 의과대학 의과학과 박민수 박사, 정은선 연구교수)은 HER2 양성 유방암 표적치료제 내성 억제제 'HVH-2930'을 발굴했다고 밝혔다.

HER2 양성 유방암은 인간 상피세포 증식인자 수용체가 활성화된 암으로 진행 속도가 빠르고 공격적인 특성을 갖고 있으며, 전체 유방암 환자의 약 20%를 차지한다. HER2 양성 유방암은 최근 HER2 표적 단클론 항체, T-DM1(캐싸일라) 및 T-DXd(엔허투)와 같은 HER2-표적 항체-약물 접합체(ADC)의 개발로 생존율이 크게 향상됐지만 표적치료제 내성 문제가 지속적으로 제기돼 왔다.

표적치료제 내성에 관여하는 것으로 알려진 'HSP90'는 약물 내성, 암의 증식 및 전이에 관여하는 약 200개의 종양 단백질(HER2, EGFR, Bcl-2, VEGFR 등)의 안정화와 활성화를 조절하는 샤페론으로 정상 세포에 비해 암세포에서 그 발현이 현저히 높다. 현재까지 'HSP90'을 저해하는 18개의 약물이 암환자를 대상으로 임상 시험에 들어갔지만 독성 및 열충격 반응(Heat Shock Response) 등의 문제로 인해 승인을 받은 약물은 없다.

이에 연구팀은 기존에 시도됐던 'HSP90'의 N-말단을 억제 방식과는 다른 새로운 접근으로 'HSP90'의 C-말단을 억제하는 저분자 물질인 ​​HVH-2930을 개발하고 그 효과를 확인했다.

실험실 연구에서 HVH-2930은 기존 임상 실패의 문제가 되었던 열충격 반응을 유도하지 않았고, 정상세포의 독성을 최소화하며 HER2-양성 유방암 세포의 사멸을 효과적으로 촉진했다.

표적항암제 트라스투주맙에 내성을 가진 HER2 유방암 동물모델에서는 'HVH-2930'이 'HSP90' 단백질을 억제하는 것을 확인했으며, 나아가 HER2 양성 유방암 세포와의 신호전달 경로를 억제함으로써 유방암 세포 사멸을 유도하는 것을 확인했다. 또 HER2 양성 유방암의 재발과 전이 확산을 촉진하는 암줄기세포도 억제시키는 것을 확인함으로써 재발 및 전이 예방 효과까지 확인했다.

서재홍 교수는 "이번 연구는 'HSP90'의 C-말단을 억제하는 새로운 접근방식으로 기존에 임상시험에 실패한 HSP90 저해제의 독성 및 열충격 반응 등의 단점을 극복했다는 점에서 의미가 크다"며 "트라스투주맙 내성에 의해 더 이상의 치료 옵션이 없는 재발 및 4기 환자들에게 새로운 치료 대안을 제공함으로써 환자들의 생존률 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

김지영 박사는 "앞으로 HVH-2930이 신약으로 진입하기 위해서는 추가적인 약동학 및 임상 연구가 필요하다"며 "향후 HVH-2930이 유방암 이외에도 HER2 과발현을 나타내는 위암, 식도암과 같은 다른 암종 치료에도 확대 적용될 수 있을 것으로 기대한다"고 전했다.

한편, 이번 연구 결과는 약리학·독성학·제약분야 최고 권위 국제저널인 '테라노스틱스(Theranostics, IF 12.4) 메인 표지논문으로 게재되며 학계의 주목을 끌었다.